人鼠混合大腦誕生 人腦組織植入鼠腦後仍繼續生長

來源：美國全國廣播公司/量子位

據美國全國廣播公司新聞10月12日報道，七年前，美國斯坦福大學的研究人員開始了壹項雄心勃勃的實驗：他們在實驗室裏用人類幹細胞培育出人腦組織，然後將該組織注入新生大鼠的大腦中。他們的研究結果於10月12日發表在《自然》雜志上，結果表明類似大腦的人體組織與老鼠的大腦組織結合，然後繼續生長，併且這些腦細胞似乎會影響老鼠的行爲。

【人鼠混合大腦誕生 人腦組織植入鼠腦後仍繼續生長】
研究人員將用人類幹細胞培養的人體組織注入大鼠的體感皮層，即老鼠接收和處理觸覺或疼痛等感覺信息的區域。經過大約兩週的訓練後，每當研究人員使用藍光激光刺激人類神經元時，老鼠就會開始舔嘴併尋找水。https://t.co/885rAdnffU pic.twitter.com/7fQttpcoss

— TimedNews.com （@TimednewsC） October 13, 2022

人類腦組織移植到大鼠體內，長到原來大小的6倍

研究人員將用人類幹細胞培養的人體組織注入大鼠的體感皮層，即老鼠接收和處理觸覺或疼痛等感覺信息的區域。經過大約兩週的訓練後，每當研究人員使用藍光激光刺激人類神經元時，老鼠就會開始舔嘴併尋找水。研究人員還用氣體來刺激老鼠的胡須，然後觀察人類神經元的反應。

該實驗的研究者之壹、斯坦福大學精神病學和行爲科學教授帕伊卡接受記者採訪時說：“我們發現，在我們刺激胡須後，人類神經元的反應變得非常快。事實上，超過70%的人類神經元在受到刺激的1秒鍾左右就開始了某種形式的活動，這告訴我們它們可能是相關的。”

帕伊卡說，人類神經元已成爲老鼠腦電路的壹部分，在顯微鏡下，這些神經元“閃爍着電活動”。

他說，在移植之後，人類神經元在大約8個月的時間內增長到了原來大小的6倍，約佔大鼠大腦單個半球的叁分之壹。

這些老鼠沒有出現研究人員擔心的癫痫等健康問題。移植壹年後，超過70%的老鼠還活着。

類似探索始於數十年前，可幫助治療自閉症等

該研究是嘗試將人類細胞移植到動物身上的最新案例。這壹科學探索始於幾十年前，併且過去的壹些嘗試已經取得了成功。2006年，發育生物學家布裏凡洛和洛克菲勒大學的壹組研究表明，他們可以在小鼠組織中培育人類胚胎。2013年，壹組比利時研究人員將人類神經元移植到新生小鼠體內，創造了功能性腦回路。

2018年，索爾克生物研究所的研究人員將類似人類大腦的結構植入小鼠體內，產生了與斯坦福大學研究類似的結果。但他們使用的是成年小鼠，而斯坦福大學的研究人員則選擇了新生大鼠，以觀察人類神經元如何與齧齒動物發育中的大腦回路相融合。

布裏凡洛說，斯坦福大學的研究是新穎的，因爲研究人員能夠培養出代表人類大腦皮層的復雜3D結構。大腦皮層是大腦最重要的組成部分，也是認知中心所在的地方。培養這種類型的組織結構然後移植它的做法併不常見。

科學家們希望，進行人鼠移植的能力能使他們更好地了解基因突變如何影響大腦回路，以及如何影響人類的思維和行爲方式。

最終，這種類型的大鼠模型可用於研究精神疾病、自閉症、帕金森氏症或阿爾茨海默氏症等神經退行性疾病，甚至可以用於確定新的治療方法或測試其有效性。

類似移植或伴隨倫理爭議，專家認爲實驗應被允許

事實上，斯坦福大學的研究人員用他們的移植技術研究了蒂莫西綜合征，這是壹種罕見的人類遺傳疾病，可導緻危及生命的異常心跳，也可能導緻自閉症。

研究人員將來自叁名患有蒂莫西綜合征患者的組織移植到了幼鼠的大腦中。

他們發現，這些人類細胞在老鼠體內沒有生長得那麽大，結構也不像其他人類細胞那樣復雜。這表明，導緻人類蒂莫西綜合征的基因突變阻礙了大鼠的大腦發育。然而，研究人員尚未研究這些突變如何改變大鼠的行爲。

帕斯卡說，儘管科學家們掌握了大量關於哪些基因與精神疾病有關的信息，但他們對這些基因在大腦內發生的變化或導緻神經係統疾病的非遺傳因素知之甚少。蒂莫西綜合征是這類研究的主要對象，因爲它是由參與幫助大腦處理電信號的單個基因突變引起的。在未來，大鼠實驗可能會幫助科學家了解更復雜的神經係統疾病。

但布裏凡洛承認，這種類型的研究伴隨着倫理問題。他說：“妳在小鼠胚胎中放入多少人類細胞，該胚胎還能被稱爲小鼠嗎？我認爲這是壹個需要解決的問題。”

儘管如此，他說，如果這項研究有辦法挽救某人的生命、治愈某人的疾病，或者至少提供某種療法來最大限度地減輕痛苦或延長患者的生命，實驗就應該被允許。

來自人類的類腦器官，現已在科學家手裏和老鼠大腦成功結合。

併且是碰碰老鼠胡須，這些腦細胞能正常做出反應的那種。

這項來自斯坦福的研究結果，發表在最新壹期Nature上。

這種“人鼠混合大腦”的結合程度有多深？

用通訊作者、斯坦福神經科學家帕斯卡（Sergiu Pasca）自己的話說：

就像是在電路上添加了新的晶體管。

這究竟是怎麽壹回事？

將人的類腦組織融入大鼠大腦，要說清楚這件事，還得從類器官講起。

類器官是利用胚胎幹細胞、誘導多功能幹細胞等人體幹細胞培養得到的細胞集合。

近年來，類器官壹直是神經科學領域的壹大學術熱點，原因是這種叁維微器官包含其代表器官的壹些關鍵特性，可以用來體外模擬人類的發育和疾病。

換句話說，借助類器官，科學家們可以在培養皿裏直接觀察到腎髒、腸道，甚至大腦的各種結構，來探尋背後的神經機製。

方便歸方便，但類器官也存在不少局限。

比如，類腦器官雖然能模仿人類大腦，但卻很難像真實大腦那樣建立神經連接，也無法與控製行爲的其他神經回路整合到壹起。

斯坦福大學的研究人員們，旨在突破這壹限製。

他們的實驗方案是：

首先，用人類幹細胞培養出類似大腦皮層的類腦結構。

然後，將其移植到剛出生2-3天的無胸腺大鼠的大腦體感皮層之中。大鼠的這個腦區會接收來自胡須和其他感覺器官的信號，併傳遞給其他大腦區域。

參與實驗的新生大鼠數量約爲100隻。而它們被植入類腦器官的部位都壹緻，以便科學家能更好地對其發育情況進行監控。

壹開始，這些人腦組織大約隻有5mm長，但6個月之後，它們佔據了大鼠大腦半球的1/3。

而這些人腦組織之所以能夠生長，是因爲大鼠的內皮細胞很快就進入其中，形成了血管。血管爲人體細胞提供了營養和信號物質，併帶走代謝廢物。

研究者們還觀察到，大鼠大腦中的常駐免疫細胞也出現在了移植的人腦組織中。

不僅如此，實驗結果顯示，來自類器官的神經元成功在大鼠大腦中建立了工作機製，和大鼠自身的神經回路整合到了壹起。

也就是說，這些人腦組織已經和大鼠大腦混合，成爲了它的壹部分！

到了這個時候，研究者們發現，觸碰老鼠的胡須，其體感皮層中的人類細胞也會作出反應。

此外，研究人員還特殊處理了壹些人腦組織，使得單個神經元可以被特定頻率的藍光激活。

被植入這些人腦組織的大鼠，參與了壹項新的訓練：它們腦中被植入了超薄光纖，當這些光纖發出藍光時，它們就能在水龍頭裏喝到水。

結果顯示，這些大鼠學會了把藍光和喝水聯係起來。這表明植入的人腦細胞已經真正參與了大鼠大腦的工作。

值得注意的是，研究人員提到，移植到大鼠腦中的類腦器官，在形態和功能上要比體外培養的類腦器官更爲復雜。

有何意義？

科學家們表示，希望通過這樣的實驗來進壹步探索人類的神經退行性疾病和精神疾病等，然後開發出壹些行之有效的新藥物。

我們平時常聽說的癫痫、老年癡呆、帕金森綜合征，還有肌萎縮性側索硬化等，都屬於神經退行性疾病。

爲了深入了解神經相關疾病患者的腦組織活動情況，這項研究共持續了7年。

在其中壹項實驗中，研究者把由蒂莫西綜合征（Timothy Syndrome，TS）患者的幹細胞培養出的類腦器官植入了老鼠大腦的壹側，併在另壹次植入健康人的類腦器官來作對比。

在植入老鼠體內五到六個月後，他們觀察發現，患病細胞會更小，且參與的電活動與健康腦細胞截然不同。

而且TS神經元末端的樹突形態發生了明顯改變。

進壹步分析發現，在相似的分化階段，大鼠腦中的TS t-hCO的樹突分支模式異常，而在體外培養的TS t-hCO的樹突分支則沒有表現出這種情況。

研究者指出，大鼠腦中的分支模式異常，與他們此前關於這種病的研究結果壹緻。

由此可見，通過將類人腦植入大鼠體內來揭示疾病表型，效果相當不錯。

總的來說，這項研究引起了不少生物和醫學界人士的關注。

英國劍橋醫學研究委員會成員瑪德琳·蘭卡斯特（Madeline A. Lancaster）評價道：

該研究整體頗具進步意義，爲了解腦細胞功能障礙的疾病提供了壹種新方法。

值得注意的是，這項研究也引發了新的倫理問題，外界擔憂這些“人+其他生物雜交體”會嚴重損害動物福利，甚至搞出“鼠人”來。

不過其實目前看來，沒有發生什麽大問題，老鼠也沒有因爲植入類人腦而變得更聰明。

美國國家科學、工程和醫學研究院去年發布的壹份報告指出：“源自人類的類腦器官仍然太原始，無法形成意識或人類智力。”

本文通訊作者帕斯卡教授則表示，從他們的實驗過程和結果來看，大鼠們對人體的類腦器官耐受性很好，移植沒有造成癫痫等問題。

儘管如此，學界還是不乏質疑的聲音。

美國國家科學院小組成員Arlotta就持不同看法，她覺得隨着科學的發展，很可能會有新問題產生。

她表示，“人類器官與其他生物體結合”的話題應被持續關注，絕不能隻討論壹次就不管了。”

尤其對猴子、猩猩等靈長類動物來說，它們與人類更相似，所以人的類腦器官很可能在它們體內發育得更成熟，對動物行爲產生更大影響。

對此，帕斯卡教授稱，他們之後不會進行此類研究，也不鼓勵其他人做這樣的研究。

另外，也有研究人員指出了這項研究的局限性：

雖然把“迷妳人腦”植入大鼠體內的結果，比此前其他動物實驗更好，但由於存在時空和跨物種限製等，即使在發育早期階段移植，也無法形成高還原性的人類神經回路。

UCLA的生醫學和幹細胞研究中心成員Bennett Novitch也評價道：

使用植入人腦組織的大鼠來測試藥物，對小型研究來說可行，但對製藥公司來說仍不可行，因爲需要速度和規模。

研究團隊

開展本研究的團隊來自斯坦福大學精神病學和行爲科學係，以及比較醫學係。

共同壹作爲：Omer Revah，Felicity Gore，和Kevin W. Kelly。

Omer Revah，希伯來大學生理學和計算神經科學博士，博士畢業後前往斯坦福大學精神病學和行爲科學係擔任博士後研究人員，現任希伯來大學獸醫學院助理教授。

Felicity Gore，現在斯坦福大學生物工程係從事研究工作。

Kevin W. Kelly，目前在斯坦福精神病學和行爲科學係從事神經科學和基因組學方面的研究工作。

通訊作者帕斯卡（Sergiu Pasca），現任斯坦福大學精神病學和行爲科學係教授。